فصل اول: معرفی نانو تکنولوژی پزشکی
اشاره
عکس
ص: 9
سر شناسه: جدیدی، کیان، 1383 -، گرد آورنده
عنوان و نام پدید آور: نانو تکنولوژی در پزشکی / گرد آورندگان کیان جدیدی، ابو الفضل قاسمی حسین آبادی.
مشخصات نشر: اصفهان: امیر فدک، 1397.
مشخصات ظاهری: 70 ص.
شابک: 978-622-6521-62-8
وضعیت فهرست نویسی: فیپا
موضوع: نانو پزشکی
موضوع: Nanomedicine
موضوع: نانو تکنولوژی
موضوع: Nanotechnology
موضوع: دارو رسانی هدفمند
موضوع: Drug targeting
موضوع: نانو ذرات -- مصارف درمانی
موضوع: Nanoparticles -- Therapeutic use
شناسه افزوده: قاسمی حسین آبادی، ابو الفضل، 1384 -، گرد آورنده
رده بندی کنگره: 1397 4 ج 2 ن / 857 R
رده بندی دیویی: 610/284
شماره کتاب شناسی ملی: 5550480
خیراندیش دیجیتالی: کانون فرهنگی اندیشه اصفهان
ویراستار کتاب: زهرا سوسنی
ص: 1
سر شناسه: جدیدی، کیان، 1383 -، گرد آورنده
عنوان و نام پدید آور: نانو تکنولوژی در پزشکی / گرد آورندگان کیان جدیدی، ابو الفضل قاسمی حسین آبادی.
مشخصات نشر: اصفهان: امیر فدک، 1397.
مشخصات ظاهری: 70 ص.
شابک: 978-622-6521-62-8
وضعیت فهرست نویسی: فیپا
موضوع: نانو پزشکی
موضوع: Nanomedicine
موضوع: نانو تکنولوژی
موضوع: Nanotechnology
موضوع: دارو رسانی هدفمند
موضوع: Drug targeting
موضوع: نانو ذرات -- مصارف درمانی
موضوع: Nanoparticles -- Therapeutic use
شناسه افزوده: قاسمی حسین آبادی، ابو الفضل، 1384 -، گرد آورنده
رده بندی کنگره: 1397 4 ج 2 ن / 857 R
رده بندی دیویی: 610/284
شماره کتاب شناسی ملی: 5550480
ص: 2
نانو تکنولوژی در پزشکی
گرد آورندگان:
کیان جدیدی دانش آموز پایه ی هشتم دبیرستان دکتر محمد شفیعی
ابو الفضل قاسمی حسین آبادی
دانش آموز پایه ی هشتم دبیرستان دکتر محمد شفیعی
ص: 3
انتشارات امیر فدک: اصفهان- خیابان هشت بهشت غربی نبش تقاطع ملک ساختمان فدک
تلفن: 32730360 - 031 - همراه: 09133135694 کد پستی: 43151 - 81546
Fadak.mansori@gmail.com
نانو تکنولوژی در پزشکی
کیان جدیدی 83 - ابو الفضل قاسمی حسین آبادی 84
آماده سازی: انتشارات امیر فدک
مدیر مسئول: دکتر محمد رضا محمد شفیعی
مدیر تولید: سید محمد رضا منصوری تهرانی
مدیر فنی: صالحیان - مظفری
ویراستار ادبی: راضیه جوهریان
ویراستار علمی: مظفری- نادر سلطانی- محمد عمو نبی
صفحه آرا: عابدی- کاویانی
طراح جلد: کاویانی
● لیتوگرافی: طاها ● چاپ: ملت ● صحافی: ملت
● چاپ اول: 1397 ● تعداد: 1000 ● قیمت: 40000 تومان
© حق چاپ: 1397، انتشارات امیر فدک
شابک: 8-62-6521-622-978 ISBN: 978-622-6521-62-8
هر گونه استفاده از مطالب این کتاب اعم از باز نویسی، خلاصه سازی، نقل مطالب آموزشی، برداشت به صورت دست نویس، کپی، تکثیر و هر گونه چاپ سنتی و دیجیتال، استفاده به صورت کتاب الکترونیکی، لوح فشرده، قرار دادن مطالب بر روی اینترنت و وبسایت ها و هر گونه شبکه ی کامپیوتری دیگر و به طور کل هر گونه استفاده ی اشخاص حقیقی و حقوقی در جهت منافع مادی و معنوی خود، بدون اجازه ی کتبی ناشر ممنوع و بر اساس بند 5 ماده ی 23 قانون حمایت از حقوق مؤلفان و مصنفان و قوانین مربوط به جرایم رایانه ای کشور قابل پیگیری در محاکم قضایی است.
ص: 4
پدر و مادر عزیز و مهربانم
که در سختی ها و دشواری های زندگی همواره یاوری دل سوز و فداکار
و پشتیبانی محکم و مطمئن برایم بوده اند.
کیان جدیدی
تقدیم به:
پدر و مادرم
که از نگاهشان صلابت
از رفتارشان محبت
و از صبرشان ایستادگی را آموختم
سید علی کد خدایی
ص: 5
در مرکز تحقیقات و فنآوری های نوین دمش سپاهان (دکتر محمد شفیعی) آموزش پژوهش محور را نهادینه کردیم، چرا که ایمان داریم گسترش مرز های علم و فنآوری در جهت پیشرفت کشور در گرو کوشش پژوهشگران است و پژوهشگر با ذهن پرسشگرش از لایه های ابر گرفته آسمان دانش می گذرد، تا به افق های جدیدی دست یابد. روح پژوهشگر، پویا و جوینده است و پوسته های جهل را شکافته، به قنات جاری علم دست می یابد و تا چشمه ی جوشان آن را بر کویر تشنه خویش جاری نسازد، آرام نمی گیرد. در مراکز پژوهش محور دکتر محمد شفیعی اعتقاد داریم؛ پژوهش هزینه نیست، سرمایه است. در اقدامات پژوهشی این مراکز پژوهشی، پژوهشگران کوچک ما تلاش می کنند وضعیت نامطلوب را به وضعیت مطلوب تغییر دهند و یاد می گیرند درست توجه کنند و بدان چه که آموخته اند عمل کنند.
دانش آموزان پژوهنده ی ما می فهمند که هیچ گاه شکست در مسیر کسب دانش وجود ندارد، لذا از ناملایمات علمی و بن بست های مقطعی هراسی نداشته و راه غلبه بر سد های مجازی پیش روی کسب دانش و ارتقای علمی را خوب یاد بگیرند. علاوه براین اصول و مبنای کار گروهی را فرا گرفته تا بتوانند بر اساس خرد جمعی کار کنند. با بیش از 25 سال سابقه آموزشی – پژوهشی و مدیریتی دریافته ایم که پژوهش و تحقیق مثل حروف الفبا باید از سال های نخست آموزش شروع شده و نهادینه شود، و این امر مهم را در طرح آموزش پژوهش محور انجام داده و به نتایج شگرفی دست یافته ایم و با علم به این که می دانستیم دانش آموزان در مقاطع پایین تر توانایی های بزرگی دارند و در عمل تجربه نمودیم و نهادینه کردیم و مصمم هستیم که این امر مهم در کل کشور اجرایی شود. انشا ا...
محمد رضا محمد شفیعی
مدیر مجتمع فرهنگی آموزشی تحقیقاتی دکتر محمد شفیعی
ص: 6
فصل اول...9
معرفی نانو تکنولوژی پزشکی...10
درباره رشته نانو تکنولوژی پزشکی...10
پیش گیری از بیماری...11
سودمندی ها...12
نانو پوسته ها...12
نانو حسگر...13
نانو روبات ها...14
ماشین های تعمیر سلول...15
تکنولوژیکی نانو در پزشکی...15
تأثیرات نانو تکنولوژی در سلامت...15
فصل دوم...17
نانو ذرات و دارو رسانی به چشم...18
چشم و مشکلات دارو رسانی به آن...18
قسمت های مهم چشم انسان...19
ساختار قرنیه و لایه های مختلف آن...19
نانو ذرات پلیمری...20
نانو ذرات پلیمری با سطح اصلاح...22
فرمولاسیونسل ژل...23
لیپید ها...24
انواع تجهیزات استنشاقی...26
دارو های قابل استفاده برای استنشاق...27
حامل های نانو برای دارو رسانی به ریه...27
تولید نانو ذرات استنشاقی...29
خشک کردن افشانه ای انجمادی...30
تکنیک امولسیون دوگانه / تبخیر حلال...31
ص: 7
رسوب با کمک ضد حلال...31
سمیت نانو ذرات استنشاقی...31
دارو رسانی به سرطان بر مبنای نانو...32
سیستم های نوین دارو رسانی برای درمان سرطان...33
دارو رسانی هدفمند...33
هدف گیری بر مبنای اسیدیته محیط...35
هدف گیری بر مبنای تغییرات دمایی...36
هدف گیری فعال...37
هدف گیری علیه آنتی ژن و گیرنده...37
آنتی بادی های مونوکلونال...37
آپتامر ها...37
بحث و نتیجه گیری...37
نانو ذرات و دارو رسانی به مغز...37
سد خونی مغزی طبیعی...38
راه های پیشنهادی برای رساندن دارو به مغز...39
انواع نانو ذرات برای دارو رسانی به مغز...40
نانو ذرات پلیمری...42
نانو ذرات و دارو رسانی از طریق پوست...45
لایه های پوست...46
ویژگی های ذرات مناسب برای عبور از پوست...47
مکانیسم های عبور ذرات از پوست...48
راه کار های غلبه بر سد پوست...48
سیستم های دارو رسانی نوین...49
انواع نانو ذرات به کار رفته در انتقال دارو ها از طریق پوست...49
عبور نانو ذرات از پوست...53
فصل سوم...54
در وسایل پزشکی...54
بهبود کارایی ادوات و تجهیزات پزشکی...55
ابزار جراحی هوشمند...55
ابزار های تشخیصی بهبود یافته...56
منابع....57
ص: 8
عکس
ص: 9
نانو تکنولوژی پزشکی از رشته های پر طرفدار در حیطه پزشکی می باشد و جهت تولید مواد اولیه پزشکی در ابعاد نانو که یک میلیاردم متر است و اتم ها را در کنار هم می گذارد، کار می کند، که جهان حیرت انگیزی را پیش روی دانشمندان قرار داده است و در تاریخ بشریت نظیری برای آن نمی توان یافت. پیشرفت های پر شتابی که در نانو تکنولوژی به وقوع می پیوندد، پیام های مهمی را با خود به همراه می آورد. مهم ترین نکته در مورد موقعیت کنونی نانو تکنولوژی این است، که دانشمندان به این توانایی رسیده اند که در تراز تک اتم ها به بهره گیری از آن ها بپردازند. نانو بیو تکنولوژی به عنوان یکی از حوزه های کلیدی قرن 21 شناخته شده است، که امکان تعامل با سیستم های زنده را در مقیاس مولکولی فراهم می آورد. آن چه که تفاوت بین بیو تکنولوژی و نانو تکنولوژی را نشان می دهد این است، که بیو تکنولوژی به نانو تکنولوژی مدل ارائه می دهد، در حالی که نانو تکنولوژی با در اختیار گذاشتن ابزار برای بیو تکنولوژی آن را برای رسیدن به اهدافش یاری می رساند. امید هست که در آینده ای نه چندان دور با استفاده از نانو تکنولوژی فارغ التحصیلان این رشته، امور داخلی هر سلول را تحت کنترل خود در آورند. هم اکنون گام های بلندی در ارشد این رشته بر داشته شده و به عنوان نمونه فارغ التحصیلان نانو تکنولوژی می توانند فعالیت پروتئین ها و مولکول DNA را در درون سلول کنترل کنند. به این ترتیب کارشناسی ارشد نانو تکنولوژی به محققان این امکان را می دهد تا اطلاعات خود را درباره سلول ها یعنی اصلی ترین بخش سازنده بدن جانداران به بهترین وجه کامل سازند.
رشته نانو تکنولوژی پزشکی از رشته های پر طرفدار است، که جزء رشته های فناوری های نوین می باشد و جهت تولید مواد اولیه پزشکی با تکنیک های نانو که روی مواد درابعاد نانو که یک میلیاردم متر است و اتم ها را در کنار هم می گذارند تا ساختاری قابل کنترل و مورد دلخواه خود داشته باشند که با حداقل هزینه و حداکثر کارایی باشد. مدارک تحصیلی مورد پذیرش در این رشته کلیه کارشناسی های علوم پزشکی و کارشناسی مهندسی پلیمر، مهندسی شیمی (کلیه گرایش ها)، مهندسی مواد (کلیه گرایش ها)، مهندسی برق، بیو الکتریک، مهندسی صنایع شیمیایی، فیزیک (محض و کاربردی)، شیمی (محض و کاربردی)، شیمی دارویی، رادیو لوژی، زیست شناسی (کلیه
ص: 10
گرایش ها)، مهندسی پزشکی، مهندسی صنایع غذایی، مهندسی کشاورزی، دارو سازی، فیزیک حالت جامد، دارندگان مدرک دکترای پزشکی، دارو سازی و دندان پزشکی و دکترای حرفه ای علوم آزمایشگاهی، دکتری پیوسته زیست فناوری (بیو تکنولوژی) می باشد.
افزایش رسانش دارویی یکی از کاربرد های نانو پزشکی است. کاربرد بسیاری از دارو های شیمی درمانی به دلیل دارا بودن خاصیت آب گریزی، فرا همی زیستی محدودیت داشته و همین عامل مانع از گسترش کاربرد داروی مورد نظر می شود؛ بنا بر این محققین به دنبال روش هایی هستند، که حلالیت و ثبات شیمیایی این ترکیبات را برای کاربرد های بالینی افزایش دهند. با پیشرفت کاربرد نانو تکنولوژی در دارو سازی، روش های مختلف سنتز حامل های دارویی نانو مقیاس
با ویژگی دوگانه دوست (آمفی فیلیک) به کمک محققین در زمینه درمان سرطان شتافته است، که در آن با استفاده از مواد نانو مقیاس یا مولکول ها، می کوشند میزان فرا همی زیستی دارو ها را افزایش دهند. فرا همی زیستی، به میزان وجود دارو در بخش هایی از بدن اشاره دارد که به آن دارو نیاز دارند یا کارکرد دارو در آن محل ها بیش تر است. در رسانش دارویی می کوشیم که میزان فرا همی زیستی را در محل هایی خاص از بدن و حتی در زمان هایی خاص، افزایش دهیم. چنین کاری به وسیله ی ابزار های نانو امکان پذیر است و امروزه مطالعات متعددی در زمینه پیشرفت و گسترش حامل های دارویی نانو مقیاس در حال انجام است. یکی از این مطالعات صورت گرفته، سنتز حامل نانو مقیاس متشکل از پلیمر های آلژینات کیتوسان پلورونیک F 127 است، که به صورت یک ترکیب پلیمری دو گانه دوست سنتز و برای انتقال ترکیب گیاهی آب گریز کورکومین به سلول های سرطان سرویکال انسان استفاده شده است. نتایج به دست آمده از این مطالعه ثابت می کند، که استفاده از حامل های نانو مقیاس دوگانه دوست، می تواند روش کار آمدی برای انتقال دارو های آب گریز بوده و کاربرد این ترکیبات را در درمان سرطان افزایش دهد.
ص: 11
رسانش دارویی بیش از همه در درمان سرطان ها می تواند مورد توجه قرار گیرد. در حال حاضر، یکی از مشکل های اساسی در درمان سرطان های مختلف آن است، که دارو ها، هم برای سلول های سرطانی و هم برای سلول های سالم، به یک اندازه می توانند سمی باشند، در نتیجه پیش رویی در شیمی درمانی آن جا که آسیب ها برای سلول های سالم رو به فزونی باشد، با محدودیت اساسی مواجه می شود. از طریق نشان گذاری سلول های سرطانی و افزایش رسانش دارویی می توان بر این مشکل اساسی پیروز شد. دندریمر ها یا درخت سان ها، نانو مواد سرامیکی، میسل های سیلیس پوشید و لیپوزوم های با پیوند عرضی می توانند برای این منظور، مورد استفاده قرار گیرند
عکس
عکس
ذره های ریزی هستند، که به وسیله ی لایه ای از جنس طلا پوشانده شده اند. با تغییر ضخامت این لایه ها، می توان این ذره های ریز را به گونه ای برنامه ریزی کرد، که تنها طول موج خاصی از نور را جذب کنند. بهترین نانو پوسته ها، آن هایی هستند، که می توانند طول موج های نزدیک به موج فرو سرخ را جذب کنند، چرا که این موج ها
ص: 12
به سادگی قادرند تا چند سانتی متر در بافت بدن نفوذ کنند. جذب نور به وسیله ی نانو پوسته ها، موجب آن می شود، که دمای آن ها، به طور زیادی بالا رود. این افزایش دما به مرگ سلول هایی منجر می شود، که در اطراف نانو پوسته ها قرار دارند دانشمندان امیدوارند که بتوانند نانو پوسته ها را به پادتن ها پیوند دهند، پادتن هایی که سلول های سرطانی را تشخیص می دهند. به این ترتیب، بعد از آن که نانو پوسته ها به سلول های سرطانی چسبیدند، می توان با فرساندن موج های فرو سرخ، آن سلول ها را نابود کرد.
عکس
حسگر ها یا سنسور ها، ابزار هایی برای اندازه گیری کمیت های مختلف فیزیکی و شیمایی هستند، که پس از اندازه گیری، داده ها را به سیگنال ها و پیام های الکتریکی قابل فهم برای رایانه تبدیل می کنند. نانو حسگر ها دسته خاصی از حسگر ها هستند، که برای انتقال پیام های مربوط به ماده هایی در مقیاس نانو به جهان ماکرو سکوپی، به کار می روند. کاربرد آن ها در پزشکی از آن جا ناشی می شود، که می توانند با اندازه گیری تغییر در کمیت های مختلفی هم چون حجم، غلظت، جا به جایی و سرعت، فشار، دما و نیرو های مغناطیسی، الکتریکی و گرانشی، می توانند نوع و محل دقیق انواع سلول ها را مشخص کنند. نانو حسگر های زیستی که نوع خاصی از حسگر های زیستی هستند، می توانند با توجه به ابعادشان، بدون آسیب رساندن به سلول، به آن وارد شوند و ورود و خروج مولکول های معینی را به سلول، بررسی کنند، نحوه تأثیر دارو های مختلف بر بدن را در سطح مولکولی نشان دهند و به کمک کاوشگر های آنزیمی می توانند بدون آن که به نمونه گیری خون نیازی باشد، به اندازه گیری روزانه گلوکز، لاکتوز، ساکاروز،
ص: 13
گالاکتوز و کلسترول خون بپردازند.
روبات های نانو، روبات هایی در اندازه های مولکولیاند که می توانند برای کار کردن با ماده هایی در ابعاد کوچک (مثلا مولکول ها، سلول ها و اتم ها) به کار آیند. پیشرفت های این شاخه از نانو تا به امروز بسیار محدود بوده و به نانو روبات ها تنها به عنوان قطعه هایی نظری و فرضی نگاه می شود. نانو روبات ها وقتی که به مرحله کاربردی برسند، دنیای علم پزشکی را دگرگون خواهند کرد. با کاربردی شدن این اجزا، نانو دارو ها با استفاده از آن ها می توانند وارد بدن شوند، بخش های آسیب دیده را شناسایی یا درمان کنند. در این بخش به تازگی محققان در دانشگاه کارنگی ملون توانسته اند نانو موتوری تولید کنند، که به راحتی درون رگ های انسان حرکت می کند. این اتفاق را می توان نقطه عطفی در بخش پیشرفت نانو موتور ها دانست. نانو روبات ها هنگام کار در بدن می توانند توسط تصویر برداری ام آرآی دیده شوند. این نانو ربات ها ابتدا به بدن یک فرد تزریق می شوند و پس از آن به بافتی که برای آن تعریف شده است، می روند.
عکس
عکس
ص: 14
دکتر ها با استفاده از جراحی و دارو ها تنها بافت ها را تحریک می کنند، که خود را التیام دهند. با استفاده از ماشین های سلولی این روند با دستور های مستقیم دیگر همراه خواهند بود. در این حالت با تزریق سوزن های خاصی که باعث کشته شدن سلول ها نخواهند شد، ماشین های سلولی به سلول تزریق می شوند. در این صورت نانو ماشین ها می توانند، با توجه به این واقعیت که سلول ها به مولکول های خارجی واکنش نشان می دهند، باعث ایجاد تغییراتی در کارکرد سلول های بیمار شوند و آن ها را مستقیما برای بهبود تحریک کنند.
یکی از موارد اصلی تمرکز در پزشکی تشخیصی، تصویر برداری مولکولی است. نانو ذرات این اجازه را به ما می دهند از اجزای مختلف مولکول با کنتراست و به طور موثر تصویر برداری نمود.
نانو تکنولوژی یکی از جدید ترین علوم در حال توسعه می باشد، که حاصل پژوهش های فراوان در رابطه با جا به جایی ذرات ریز اتمی می باشد، ابعاد ذرات مورد مطالعه در نانو بین 1 تا اندازه 100 نانو متر می باشد (توجه هر نانو متر برابر با 10 به توان منفی 9 متر می باشد). در واقع نانو تکنولوژی فهم و به کارگیری خواص جدیدی از مواد و سیستم هایی در این ابعاد است، که اثرات فیزیکی جدیدی عمدتا متاثر از غلبه خواص کوانتومی بر خواص کلاسیک از خود نشان می دهند. نانو فناوری یک دانش به شدت میان رشته ای است و به رشته هایی چون مهندسی مواد، پزشکی، دارو سازی و طراحی دارو، دام پزشکی، زیست شناسی، فیزیک کاربردی، ابزار های نیم رسانا، شیمی ابر مولکول و حتی مهندسی مکانیک، مهندسی برق و مهندسی شیمی نیز مربوط می شود.
تحلیل گران بر این باورند که فناوری نانو، فناوری زیستی (Biotechnology) و فناوری اطلاعات (IT) سه قلمرو علمی هستند که انقلاب سوم صنعتی را شکل می دهند. نانو تکنولوژی می تواند به عنوان ادامه دانش کنونی به ابعاد نانو یا طرح ریزی دانش
ص: 15
کنونی بر پایه هایی جدید تر و امروزی تر باشد.
عکس
ص: 16
عکس
ص: 17
دارو هایی که برای درمان بیماری های چشم به کار می روند، اغلب مدت زمان ماندگاری و تماس کمی در چشم دارند. دارو های چشمی باید به گونه ای فرموله شوند، که موجب تحریک و تاری دید بیمار نگردند. از طرفی دارو های رایج موجود در بازار با وجود داشتن ویژگی های مثبت مانند عدم التهاب زایی و عدم تحریک چشم، ماندگاری کمی دارند و همین امر موجب می شود، که بیمار مجبور به استفاده ی مکرر از دارو در طول روز شود. این مشکلات محققان را به سمت استفاده از نانو ذرات سوق داد تا با بهینه سازی فرمولاسیون های نانو ذرات لیپیدی و پلیمری، علاوه بر ماندگاری بیش تر دارو در چشم امکان استفاده از دارو های نوین (مانند دارو های چربی دوست که قبلا به سختی وارد فرمولاسیون های چشمی می شدند) را نیز فراهم آورند.
چشم و مشکلات دارو رسانی به آن دارو هایی که برای استعمال چشمی استفاده می شوند، غالبا برای اثر گذاری بر سطح چشم و یا قسمت جلویی (anterior) آن کاربرد دارند. با توجه به فیزیولوژی و آناتومی چشم، درصد کمی از داروی تجویزی قابلیت جذب دارد، زیرا توسط مکانیسم های محافظتی نظیر اشک ریزی، پلک زدن رفلکسی و جریان اشک از چشم بیرون رانده می شود. خود اشک به دلیل داشتن لایه ی موکوزی، میکرو ارگانیسم ها، مواد زائد و حتی دارو ها را از سطح چشم پاک می کند. به علاوه قسمتی از داروی تجویز شده به پروتئین موجود در اشک متصل شده و در نتیجه غیر فعال می گردد.
در حال حاضر برای استعمال موضعی بیش تر از فرم های محلول و سوسپانسیون ها استفاده می شود، زیرا استفاده و نگهداری آن ها راحت تر است و نیز بعد از استعمال باعث اختلال در دید نمی شوند. اما این فرمولاسیون ها به سرعت با لایه ی اشکی رقیق می شوند و از آن جا به مجرای اشکی بینی رفته و از چشم پاک می گردند. در نتیجه ماندگاری کوتاهی در چشم دارند.
ص: 18
قرنیه ی چشم می تواند به عنوان پوششی محکم در برابر دارو ها از نفوذ آن ها جلوگیری نماید. قرنیه از سه لایه تشکیل شده است.
پوشش خارجی(outer epithelium) که چربی دوست است و از 5 تا 6 لایه ی سلولی تشکیل شده است.
stroma که 90 درصد ضخامت قرنیه را شامل شده و آب دوست است.
پوشش داخلی (inner epithelium) که از یک لایه سلول تشکیل شده است.
عکس
چون قرنیه هم خاصیت چربی دوستی و هم آب دوستی دارد، در نتیجه دارو هایی که از نظر این دو خاصیت بهینه شده اند و ضریب توزیع حدود 2 دارند، قابلیت جذب پیدا می کنند. زمان تماس دارو با چشم نیز حدود 5 دقیقه است و همین امر باعث می شود که فقط حدود 5 درصد داروی تجویزی وارد چشم گردد. برای جبران مدت زمان کوتاه تماس دارو با سلول های چشم می توان از تجویز مکرر استفاده نمود که این امر خود موجب افزایش احتمال اثر سمی دارو در چشم می شود. حفره ی چشم انسان می تواند حدود 20 میکرو لیتر مایع را در خود نگه دارد اما اکثر دوز های تجویزی حدود 50 میکرو لیتر است. در نتیجه مقدار زیادی از دارویی که تصور می شود برای بیمار تجویز شده است، عملا نتوانسته وارد محل اصلی خود شود تا سایر مراحل جذب را طی کند. به علاوه یکی از معضلات، درمان بیماری های قسمت خلفی چشم است، که می توان آن را با تزریق داخل چشمی بر طرف نمود، اما این عمل برای دارو هایی با نیمه عمر کوتاه (مثل دارو های ضد باکتری و ضد ویروس) امکان پذیر نیست، زیرا تزریق مکرر احتمال خون ریزی چشم را افزایش می دهد.
ص: 19
حدود 40 درصد از دارو هایی که برای درمان بیماری های چشم در حال مطالعه هستند دارو هایی کم محلول در آب و چربی دوست می باشند. در نتیجه امکان استفاده از آن ها در فرمولاسیون های رایج که پایه ی آبی دارند، وجود ندارد. از این رو نانو ذرات زیست سازگار و زیست تخریب پذیر برای تجویز داخل چشم انتخاب شدند تا هم مدت ماندگاری قابل قبول و قدرت اتصال به موکوس چشم را داشته باشند و هم توانایی ایجاد فرم مایی برای سهولت استعمال دارو توسط بیمار ایجاد شود. به همین علت حامل های کلوییدی و پلیمری به عنوان جایگزینی برای دارو های معمول انتخاب شدند.
نانو ذرات ایجاد شده توسط پلیمر ها برای دارو رسانی به چشم می توانند به دو صورت نانو سفر ها و نانو کپسول ها باشند. نانو کپسول ها ساختار هایی کیسه مانند (vesicular) هستند که دارو در آن ها در حفره ای که توسط پلیمر احاطه شده است قرار می گیرد. در مقابل نانو سفر ها سیستم های ماتریکسی هستند که دارو و پلیمر در آن به صورت همگن و یک دست وجود دارد.
عکس
ساختار شماتیک نانو کپسول و نانو سفر
پلیمر های انتخاب شده بسته به میزان چربی دوستی دارو ها متفاوت هستند. این پلیمر ها باید توانایی ایجاد ذرات کوچک (حدود 100 تا 200 نانو متر) را داشته باشند. از هر دو گروه پلیمر های طبیعی و سنتزی می توان برای ساخت استفاده نمود.
پلیمر های طبیعی مثل پروتئین ها و پلی ساکارید ها به دلیل داشتن ویژگی
ص: 20
تخریب پذیری و سازگاری تاکنون مورد مطالعه ی فراوان قرار گرفته اند. فرآیند تخریب توسط گرم کردن یا سرد کردن آغاز می گردد و در ادامه فرآیند های شیمیایی اتصال باعث ایجاد ماتریکس های متراکم تر از نانو ذرات پروتئینی می شود. روش دیگر برای تهیه ی این ذرات بر اساس حلالیت زدایی از درشت مولکول ها و در نتیجه ایجاد رسوب است. سپس یک ماده ی اتصال دهنده به محصول افزوده می شود، تا نانو ذرات پروتئینی تشکیل شوند. به دلیل حضور گروه های باردار، نانو ذرات پروتئینی می توانند به عنوان ماتریکسی عمل نمایند که دارو یا با آن ها احاطه می گردد و یا بر سطح آن ها اتصال شیمیایی می یابد. جدول زیر برخی انواع پلیمر های طبیعی به کار برده شده به صورت نانو ذرات، نوع داروی مورد آزمایش و نتایج حاصل در خرگوش را نشان می دهد.
عکس
جدول 1 پلیمر های طبیعی به کار برده شده در ساخت نانو ذرات برای دارو رسانی به چشم در خرگوش
از پلیمر های سنتزی زیست سازگار و زیست تخریب پذیر نیز در مطالعات استفاده شده و نتایج مناسب و قابل تعمیمی به دست آمده است. مثلا آکریلات ها به دلیل مخاط چسب بودن مورد استفاده قرار گرفته اند، که منجر به آهسته سازی آزاد شدن دارو و در نتیجه نیاز کم تر به تجویز مکرر آن می شوند. این پلیمر از مسیر های خارج سلولی عبور کرده و موجب دارو رسانی به سلول های چشم می گردد. او دراژیت های RS 100 که در pH فیزیو لوژیک بدن نا محلول هستند و توانایی متورم شدن دارند نیز برای تهیه نانو ذرات مورد استفاده قرار گرفته اند. این پلیمر ها گروه های آمونیوم نوع چهارم دارند و در محیط آبی بار مثبت ایجاد می کنند، در نتیجه، برای انتقال دارو هایی مثل ایبو پروفن که دارای گروه کربوکسیل است و توانایی ایجاد بر هم کنش الکترو استاتیک با پلیمر را دارد، استفاده می شوند. در جدول زیر برخی از پلیمر های سنتزی استفاده
ص: 21
شده در پژوهش های مرتبط با دارو رسانی به چشم نشان داده شده است.
عکس
پلیمر های سنتزی مورد استفاده در تهیه ی نانو ذرات پلیمری
دو پلیمر دیگر که بیش تر برای بررسی آزاد سازی دارو های قابل تزریق به داخل چشم و نه کاربرد موضعی، مورد استفاده قرار گرفته اند، پلی لاکتیک اسید (PLA) و پلی لاکتیک گلیکولیک اسید (PLGA) هستند. این دو پلیمر زیست تخریب پذیر و زیست سازگار می باشند و قابلیت اتصال به پلی اتیلن گلیکول را برای بهبود خصوصیات سطحی خود دارند. وزن مولکولی این پلیمر ها در تحقیقات مختلف بین 3 تا 109 کیلو دالتون (KD) گزارش شده است. برای ساخت این نانو ذرات قابل تزریق نیز از روش های متداول ساخت نانو ذرات مانند تبخیر حلال (solvent evaporation) و یا خشک کردن افشانه ای (spray drying) استفاده می شود. هر چه اندازه نانو ذرات حاصل از این پلیمر ها کوچک تر باشد، جذب آن ها بهتر صورت می پذیرد.
عکس
ارزیابی اثرات دارو های تزریقی استفاده شده به همراه دو پلیمر PLA و PLGA در حیوانات آزمایشگاهی
تاکنون تحقیقاتی درباره اثر حضور پلیمر های اصلاح کننده سطح مثل پلی اتیلن گلیکول (PEG) بر دارو رسانی به چشم انجام گرفته است. به طور مثال برای
ص: 22
افزایش ماندگاری آکریلات در قسمت قدامی چشم (قبل از قرنیه)، پلی اتیلن گلیکول به آکریلات متصل شده که نتایج نشانگر افزایش ماندگاری دارو بوده است. با اتصال PEG به پلی کاپرولاکتون، عبور پلیمر های حاوی دارو از قرنیه به ود می یابد، اما اتصال آن به کیتوزان باعث ماندگاری بیش تر دارو بر لایه های سطحی چشم می گردد. بنا بر این در مورد اثر حضور PEG در دارو رسانی به نواحی مختلف چشم نتایج متفاوتی وجود دارد که نیاز به پژوهش های بیش تر را نشان می دهد.
برای ساخت نانو ذرات از پلیمر های سنتزی اغلب از روش پلیمره کردن امولسیون (emulsionpolymerization) استفاده می شود. در این روش مونومر کم محلول در فاز خارجی امولسیون وارد می شود. سپس مونومر بعدی که با کمک امولسیون کننده پایدار شده است، به آن افزوده می گردد و سایر فرآیند ها مانند ساخت نانو امولسیون با کمک تبخیر حلال انجام می شود. دو دارویی که تا کنون با کمک فناوری نانو با موفقیت وارد بازار دارویی شده اند، دارو های Pioplex و Glaupex هستند که حاوی داروی پیلو کار پین بوده و به ترتیب از پلیمر های پلیمتیل متا آکریلات آکریلیک اسید و پلی آکریل سیانو آکریلات ساخته شده اند.
با کمک برخی از پلیمر ها می توان سیستم هایی را برای تولید ژل در ناحیه ی چشم ایجاد کرد. مثلا پلیمر سلولز استات فتالات هنگامی که در مایع اشکی که دارای pH حدود 2/7 تا 4/7 است قرار می گیرد، به سرعت به ژل تبدیل می شود و مدت ماندگاری دارو در چشم را افزایش می دهد. البته قابل ذکر است که این روش باعث تاری دید می گردد.
به جای پلیمر ها می توان از لیپید ها برای ساخت نانو ذرات استفاده نمود. نانو ذرات لیپیدی جامد (solid lipid nanoparticles, SLNs) حاوی لیپید در مرکز و یک سورفاکتانت (surfactant) دوگانه دوست در قسمت خارج هستند.
ص: 23
عکس
ساختار های لیپیدی برای دارو رسانی به چشم
تاکنون دارو های بسیاری به صورت بارگیری در لیپید ها مورد بررسی قرار گرفته اند.
عکس
نانو ذرات لیپیدی ساخته شده برای دارو رسانی به چشم نانو ذرات می توانند یکی از روش های امید بخش برای انتقال دارو به چشم باشند. با توجه به خصوصیات فیزیک و شیمیایی خود دارو و مواد مورد استفاده در ساخت نانو ذرات، ویژگی های مختلفی را می توان در فرمولاسیون نهایی مشاهده کرد. ذرات کوچک تر و فرمولاسیون های دارویی به شکل محلول بهتر توسط بیمار تحمل می شوند.
بیماری های ریه در بین شایع ترین و کشنده ترین بیماری هایی هستند که با آن ها رو به رو می شویم. سیستم تنفسی به محیط خارج راه دارد در نتیجه باید علیه عوامل عفونی خارجی محافظت شود. ذرات با عبور از راه های هوایی به سمت پایین با مخاط تنفسی، مژک ها و شاخه های ریه رو به رو می شوند، که ذرات بزرگ تر از 5 میکرو متر را در خود نگه می دارند و اجازه ی عبور به سمت پایین تر و حبابچه ها را، که محل اصلی تبادل مواد با خون است، به آن ها نمی دهند. به علاوه ریه سرشار از ماکروفاژ است که هر جسم خارجی وارد شده به ریه را خنثی می کند. به همین دلیل استفاده از نانو ذرات می تواند یک مزیت محسوب شود، چون با کاهش اندازه ی ذرات میزان
ص: 24
دسترسی ماکروفاژ ها به آن ها کم تر می شود. ضمنا مدت زمان اقامت ذرات در بدن نیز افزایش می یابد. از این رو حرکت به سوی استفاده از فناوری نانو برای دارو رسانی به ریه در حال پیشرفت است.
ابتدایی ترین عملکرد ریه تبادل گاز بین خون و محیط خارجی و نگه داری pH هموستاتیک است. در فرآیند تنفس، ریه ها در تماس با مواد مختلفی با اندازه های گوناگون از باکتری ها گرفته تا دود و آلاینده های موجود در هوا قرار می گیرند. این ذرات در قسمت های مختلف هوایی مانند حلق، نای، نایژه و نایژک ها و حبابچه های تنفسی به دام می افتند. تقریبا 300 میلیون حبابچه در ریه ها وجود دارد که سطحی حدود 100 متر مربع ایجاد می کنند. ضخامت دیواره ی این حبابچه ها حدود 0/1 میکرو متر است. در نتیجه ریه محلی مناسب برای تبادل ترکیبات می باشد. ذرات بزرگ تر از 5 میکرو متر در دهان و راه های بالا تر تنفسی به دام می افتند. اگر اندازه ی ذرات بین 1 تا 5 میکرو متر باشد،آن ها می توانند به راه های انتهایی تنفسی و حبابچه ها برسند. اما ذرات کوچک تر از 1 میکرو متر اغلب معلق مانده و با باز دم از بدن خارج می شوند.
عکس
ریه هدفی جالب برای دارو رسانی است، زیرا برای دارو رسانی به آن روش های غیر تهاجمی وجود دارد. به علاوه ریه فراهمی زیستی بالا و سطح تماس زیادی برای جذب ترکیبات ایجاد می کند. سیستم های نانو برای دارو رسانی به ریه مزایای زیر را دارند.
با کاهش اندازه نسبت سطح به حجم ذرات افزایش می یابد در نتیجه سطح تبادل مواد با ریه بیش تر می شود. با کاهش اندازه ی ذرات سرعت انحلال آن ها بیش تر می شود، که خود باعث افزایش سرعت انتقال آن ها در محیط اطراف می گردد. امکان توزیع دوز نسبتا یک سال به تمام حبابچه های ریه فراهم
ص: 25
می شود. نانو ذرات آزاد سازی کنترل شده از دارو دارند. برای انتقال مولکول های بزرگ (مثل پروتئین ها) مناسب هستند. احتمال ورود دارو به سلول ها با توجه به اندازه ی ذرات افزایش می یابد.
ابزار های نوین استنشاقی به سه گروه نبولایزر(nebulizer)، افشانه های تنفسی با دوز معین (Metered dose inhalers) و افشانه های تنفسی با پودر جامد (Dry powder inhalers) تقسیم می شوند. حامل های نانو به شکل پراکندگی کلوییدی در نبولایزر یا به شکل جامد در MDI و DPI وجود دارند. در نبولایزر هوا با سرعت بالا و فشار به محلول یا سوسپانسیون ذخیره شده در محفظه برخورد کرده و آن را به ذرات ریز تبدیل می کند. در MDI، پودر در تماس با یک پیش برنده یا همان پروپلانت (propellant) قرار می گیرد.
با کمک فشار ایجاد شده بر دستگاه، پیشران دارو را با فشار و به صورت پودر ریز از دستگاه خارج می کند. در این نوع دستگاه ها در هر بار مصرف مقدار معینی از دارو خارج می شود و باید بین زمان خروج دارو از دستگاه و زمان تنفس فرد هماهنگی وجود داشته باشد، تا دارو مستقیم وارد ریه شود. در DPI بسته به قدرت تنفس فرد پودر از دستگاه خارج می شود و هر چه قدرت تنفس بیش تر باشد، پودر داخل دستگاه نیز راحت تر و بیش تر خارج می گردد. مزیتی که این دستگاه نسبت به MDI دارد عدم حضور پیشران و عدم نیاز به هماهنگی بین زمان تنفس و استفاده از دستگاه است.
عکس
الف- نبولایزر، ب- DPI و ج- MDI
ص: 26
به دلیل تداخلات بین ذرات در پراکندگی های مایی کلوییدی در نبولایزر ها، احتمال کلوخه شدن وجود دارد. به علاوه در این نوع از فرمولاسیون ها احتمال تخریب شیمیایی مانند هیدرولیز نیز بیش تر است. به همین دلیل استفاده از پودر خشک رایج تر می باشد. همان گونه که قبلا ذکر شد، احتمال خروج ذرات با ابعاد نانو از طریق باز دم زیاد است، در نتیجه بهتر است، که برای تهیه ی فرمولاسیون های نهایی استنشاقی، پودر هایی در مقیاس میکرو متر که در داخل آن ها دارو های دارای ابعاد نانو محصور شده اند، تولید شوند.
دارو های متعددی برای دارو رسانی موضعی یا سیستمی از راه ریه وجود دارند، که شامل مولکول های کوچک و بزرگ هستند. مولکول های کوچک بیش تر برای دارو رسانی موضعی و برای درمان بیماری های مزمن مانند آسم یا obstructive pulmonary disease استفاده می شوند، اما مولکول های بزرگ مثل پروتئین ها و پپتید ها هم برای دارو رسانی موضعی به ریه و هم برای هدف درمانی بیماری هایی نظیر دیابت و ترومبوز مورد استفاده قرار می گیرند.
هدف از استفاده از پلیمر ها در دارو رسانی، حمل مولکول دارویی، محافظت آن از تخریب و کنترل رها سازی دارو است. چنین پلیمر هایی ترکیباتی زیست سازگار و زیست تخریب پذیر هستند، که در جدول زیر به برخی از آن ها اشاره شده است. زیست سازگاری و سمیت پلیمر ها در طول زمان باید به دقت مورد آزمایش های درون تن و برون تن قرار گیرد تا در هنگام استنشاق مشکلی برای بیمار ایجاد نشود.
ص: 27
عکس
پلیمر های به کار رفته در ساخت نانو ذرات و نوع داروی بارگیری شده برای دارو رسانی به ریه
این ساختار ها برای دارو رسانی به ریه بسیار مورد توجه هستند، زیرا می توان آن ها را از ترکیبات طبیعی خود ریه مثل سورفاکتانت ریه تهیه نمود. اولین داروی لیپوزومی وارد بازار شده که از سورفاکتانت های ریوی تهیه شده است، Alveofact نام دارد. اغلب فرمولاسیون های لیپوزومی در حالت مایی و با کمک نبولایزر ها استفاده می شوند. هر چند همان طور که قبلا نیز ذکر شد، در مورد پایداری این فرمولاسیون ها مشکلاتی وجود دارد. به همین دلیل استفاده از فرم خشک شده ی لیپوزوم ها رو به افزایش است.
مزیت این ساختار ها که از لیپید، سورفاکتانت و آب تشکیل می شوند، کنترل آزاد سازی دارو، آزاد سازی طولانی مدت و تخریب سریع تر در فاز درون تن نسبت به نانو ذرات پلیمری است. به علاوه این ساختار ها سازگاری بیش تری را نسبت به برخی پلیمر ها در داخل ریه نشان می دهند. در تحقیقی از این ساختار ها برای انتقال انسولین استفاده شده که نتیجه ی آن انتقال موفق انسولین به داخل بدن از راه ریه بوده است.
درختسان ها، پلیمر هایی هستند، که ساختار شاخه دار دارند. این ساختار ها بیش تر برای انتقال ژن به داخل سلول استفاده می شوند که برای این کار نیاز به قرار گیری لیگاند های خاص بر سطح درختسان برای اتصال به گیرنده های سلولی است. در یک مطالعه، از مولکول هپارین به عنوان یک درشت مولکول برای درمان بیماری های آمبولی ریوی با کمک درختسان ها استفاده شده است. نتایج این کار به صورت افزایش
ص: 28
نیمه عمر و جذب دارو در مقایسه با حالتی که از درختسان استفاده نشود، گزارش شده است. در جدول زیر انواع دارو های مورد استفاده در درمان بیماری ها و نوع سیستم نانو ذره هایی که برای بارگیری دارو مورد استفاده قرار گرفته، نشان داده شده است.
عکس
نمونه هایی از دارو های به کار رفته در انواع ساختار های نانو برای دارو رسانی ریوی
فناوری های ساخت نانو ذرات برای استنشاق مختلف هستند، اما در کل در تمام آن ها نانو ذرات در داخل میکرو ذرات محصور می شوند، تا به اندازه ی مناسب برای استنشاق برسند. این پوشش های افزایش دهنده ی اندازه اغلب از جنس مانیتول یا لاکتوز هستند، که با کمک تکنیک اسپری شدن اطراف نانو ذرات قرار می گیرند.
خشک کردن افشانه ای فرآیندی است، که در آن ذرات قابل استنشاق به صورت جامد ایجاد می شوند. در این فرآیند، محلول در دمای اتاق توسط نازل و با کمک گاز نازل به ذرات ریز تبدیل می شود. سپس این ذرات ریز شده توسط گاز گرم خشک می گردند و ذرات جامد را باقی می گذارند. مراحل انجام کار به صورت شماتیک در شکل زیر نشان داده شده است. این روش برای ترکیبات حساس به حرارت مثل پروتئین ها و پپتید ها مناسب است، چرا که در آن انرژی زیادی که باعث تخریب ساختار گردد، مورد نیاز نیست. در ادامه برای ایجاد اندازه ی مناسب میکرو برای ورود به ریه، نانو ذرات را توسط مانیتول یا لاکتوز و مجددا با روش خشک کردن افشانه ای به اندازه ی مناسب می رسانند، به این صورت که نانو ذرات ایجاد شده را همراه با محلول مانیتول یا لاکتوز وارد دستگاه نموده و در نهایت نانو ذراتی که توسط یک پوشش به اندازه ی میکرو رسیده اند، به صورت جامد استخراج می شوند. اندازه ی این
ص: 29
ذرات به حدود 2 میکرو متر می رسد که برای رسیدن به حبابچه ها مناسب می باشد.
عکس
خشک کردن افشانه ای
در این فرآیند خشک کردن افشانه ای و خشک کردن از طریق یخ زدن با هم انجام می شود. محلول مورد نظر وارد محیطی که از نیتروژن مایع پر شده است، می گردد و هم زمان که حلال خود را بر اثر تصعید از دست می دهد، به پودر جامد تبدیل می شود. با این تکنیک پودر جامد ریز و نرم (fine powder) به دست می آید.
قاعده ی اصلی این فرآیند کریستالی شدن کنترل شده ی دارو در مایع فوق بحرانی (مانند دی اکسید کربن) می باشد. این فرآیند بر دو نوع است (supercritical antisolvent precipitation=SAS). و (supercritical fluid extraction ofemulsions=SFEE). در SAS مکانیسم اصلی، رسوب سریع در هنگام تماس مایع با دی اکسید کربن است، اما در SFEE ابتدا حلال آلی از امولسیون روغن در آب یا امولسیون چند گانه توسط دی اکسید کربن جدا می شود، و سپس ذرات به صورت جامد در می آیند. از آن جا که اغلب دارو ها در CO 2 نا محلولند، در نتیجه فرآیند SAS روش بهتری برای ایجاد پودر دارویی قابل استنشاق است.
ص: 30
در این فرآیند امولسیون روغن در آب تهیه و در ادامه فاز آلی آن با تبخیر خارج می گردد. این فرآیند بیش تر برای تهیه ی نانو ذرات از پلیمر ها استفاده می شود. فاز آلی که حاوی دارو، پلیمر و حلال آلی است، به فاز مایی افزوده شده و در فاز مایی پراکنده می شود. سپس با تبخیر آن نانو ذرات حاوی پلیمر ایجاد می گردند. در نهایت با قرار گیری نانو ذرات در محلولی از مانیتول و لاکتوز و خشک کردن افشانه ای آن ها می توان میکرو ذراتی با مرکزیت نانو ذرات پلیمری برای دارو رسانی به ریه ایجاد نمود.
عکس
تکنیک های سیال فوق بحرانی الف- SAS و ب- SFEE
ذرات جامد دارو با توزیع اندازه ی کوچک می توانند توسط این روش ایجاد شوند. دارو که در یک حلال آلی قابل امتزاج با آب حل شده است، با استفاده از حلالی که غیر قابل امتزاج با آب است، رسوب می کند. ذرات نهایی ایجاد شده نرم و یک دست خواهند بود.
نانو ذرات می توانند از محل استنشاق به سمت سایر بافت ها و اعضا حرکت کنند و باعث پاسخ نا خواسته در آن ها شوند. این پاسخ ها می تواند از یک التهاب ساده
ص: 31
تا ترومبوز عروق باشد. به طور مثال در یک تحقیق از یک سورفاکتانت غیر زیستی در ساخت نانو ذرات استفاده شد. بعد از عکس برداری از سلول های ریه مشخص گردید که این سورفاکتانت در حبابچه های ریه به صورت یک لایه فیلم باقی مانده است، که این امر مانع عملکرد طبیعی حبابچه در انتقال اکسیژن می شود. در تحقیقی دیگر نشان داده شد که حدود 1 درصد از نانو ذرات کوچک تر از 35 نانو متر توانسته اند خود را به عروق کرونر قلب برسانند. گاه اندازه ی کوچک نانو ذرات خود می تواند به عنوان یک عیب محسوب شود. ماندگاری برخی نانو ذرات در ریه حتی تا 700 روز نیز گزارش شده است. این ذرات توانسته اند از سیستم های پاک کننده مانند ماکروفاژ ها فرار کرده و در بدن باقی بمانند. با این وجود، نتایج کلی به دست آمده از تحقیقات نشان می دهد، که اگر در فرمولاسیون نانو ذرات به زیست سازگاری و زیست تخریب پذیری توجه شود، خطری جدی برای فرد ایجاد نمی گردد و در حقیقت فناوری نانو می تواند به عنوان یک راه درمانی مناسب برای بهبود دارو رسانی به ریه بدون ایجاد آسیبی جدی استفاده شود. انتقال ریوی نانو ذرات روشی غیر تهاجمی است، که می تواند برای هدف درمانی به سلول های ریوی استفاده شود. با فرموله کردن دارو به صورت نانو ذرات علاوه بر پایداری، امکان استفاده ی آسان تر از دارو نیز برای بیمار فراهم می شود. با استنشاق مستقیم دارو به داخل دستگاه تنفس از مصرف بیش تر دارو و عوارض جانبی ناشی از انتقال دارو به سایر بافت ها جلوگیری به عمل می آید. ویژگی مهم استفاده از این تکنیک انتقال دارو هایی نظیر انسولین و پروتئین ها به داخل بدن از راه استنشاق است، که خود می تواند نوید بخش حرکت به سوی درمان بیماری هایی مانند دیابت با کمک روش های جایگزین تزریق انسولین به بیمار باشد. تنها مشکل دارو رسانی با فناوری نانو به ریه سرنوشت این ذرات و پاک شدن سریع آن ها از دستگاه تنفس است، که می توان این مشکل را از راه محصور کردن نانو ذرات در پوشش های قابل تخریب و بزرگ تر شدن سطح ذرات تا حد مطلوب برای باقی ماندن در ریه برطرف نمود. سرطان های ریه و سل هنوز هم از معضلات پزشکی در جهان محسوب می شوند. با استفاده از فناوری نانو امید است، که راه های دارو رسانی به این بافت بهبود یافته و گامی بزرگ در جهت درمان بیماری های مرتبط برداشته شود.
ص: 32
سرطان در نتیجه جهش در سلول های بدن ایجاد می شود. سلول های جهش یافته با سرعت بالاتری نسبت به سلول های سالم تکثیر شده و مواد مغذی و اکسیژن را از دسترس این سلول های خارج می کنند. انواعی از روش ها مثل جراحی، شیمی درمانی و پرتو درمانی و یا ترکیبی از آن ها، برای مهار این بیماری استفاده می شود. دوره های درمانی سخت و طاقت فرسا از یک سو و از بین رفتن سلول های سالم و بیمار از سوی دیگر، شیوه های رایج درمانی را پر هزینه و با مضرات بسیاری همراه کرده است.
در حال حاضر، درمان سرطان شامل روش های تهاجمی از قبیل استفاده از کاتر برای انجام شیمی درمانی، شیمی درمانی اولیه برای کوچک کردن توده های سرطانی موجود، جراحی برای خارج کردن تومور در صورت امکان پرتو درمانی است. هدف از شیمی درمانی و پرتو درمانی از بین بردن سلول های سرطانی است، که به دلیل رشد و تقسیم بسیار سریع تری که نسبت به سلول های سالم بدن دارند، حساسیت بیش تری به دارو های شیمی درمانی و پرتو ها نشان می دهند. تحقیقات موجود در زمینه شیمی درمانی به دنبال تهیه حامل های دارویی با مسیر های ورود دارویی متفاوت، یافتن هدف های درمانی جدید از قبیل رگ های خونی تغذیه کننده بافت توموری و توسعه اشکال دارویی هدفمند و اختصاصی هستند. کارایی یک روش درمانی به طور مستقیم به توانایی آن در کشتن سلول های سرطانی بستگی دارد به گونه ای که سلول های سالم بدن تحت تاثیر قرار نگیرند.
دارو رسانی هدفمند شامل نمونه سازی فعال و غیر فعال می باشد. در هدفمند سازی فعال عامل درمانی یا حامل به بافت یا سلول مشخصی متصل می شود، ولی در هدفمند سازی غیر فعال عامل دارویی به همراه حامل به صورت غیر فعال به سلول و بافت هدف می رسد. می توان نانو ذرات را طوری طراحی کرد که از سد های بیولوژیکی که دارو های سنتی توانایی عبور ندارند، به راحتی عبور کنند. مطالعات نشان داده است، که نانو ذرات پس از این که اتصال های محکم توسط اثر هایپر اسموتیک مانیتول باز شدند، از سد خونی مغزی عبور می کنند. بنا بر این می توان با این روش دارو های
ص: 33
آهسته راهش را برای درمان بیماری های سختی مانند تومور مغزی دارو رسانی کرد.
نانو سیستم ها قادر به استفاده از ویژگی های ساختاری بافت تومور، برای هدف گیری غیر فعال هستند. هنگامی که حجم تومور به 2 میلی متر یا بیش تر می رسد، دچار محدودیت نفوذ پذیری می گردد. این محدودیت، بر روی قابلیت جذب غذا، مواد زائد و اکسیژن رسانی به سلول ها، اثر می گذارد. بافت توموری به منظور غلبه بر این مشکل، فرایند رگ زایی را شروع می کند. از ویژگی های این پدیده، می توان به نا هنجاری در غشای پایه، فقدان پریست های پوشش دهنده اندوتلیال و در نتیجه شکل گیری رگ های نشت کننده حاوی منافذ و پنجره های به اندازه بین 100 تا 1200 نانو متر اشاره کرد. اندازه منافذ با توجه به نوع تومور متفاوت است. به علاوه به دلیل فقدان سیستم لنفاتیک کار آمد در بافت توموری، فشار میان بافتی در مرکز تومور ها بیش تر از محیط اطراف است. این افزایش فشار داخلی، موجب ایجاد جریان رو به بیرون سیال میان بافتی می گردد و در نتیجه انتشار دارو به مرکز تومور را کاهش می دهد. مشخص شده است، که بافت توموری قادر است، پروتئین های پلاسما را به دام بیاندازد و از محصولات حاصل از تجزیه آن ها جهت رشد خود استفاده کند.
بسیاری از نانو سامانه های دارو رسان از ویژگی افزایش نفوذ پذیری و نگه داری (EnhancedPermeationRetention) (EPR) بافت توموری بهره می برند. این ویژگی بر پایه دو خصوصیت بافت توموری است.
اندوتلیال مویرگ در بافت بد خیم، نا منظم تر از بافت های سالم است، و نفوذ پذیری بالا تری به ماکرو مولکول ها دارد. این امر امکان خروج نانو حامل های دارویی از رگ ها را در اندوتلیال تومور فراهم می کند. عدم وجود تخلیه لنفاوی در بستر تومور منجر به گیر افتادن دارو در این ناحیه می شود. در نتیجه با اتصال داروی شیمی درمانی به پلیمر یا حامل مناسب می توان تجمع دارو در بافت هدف را به میزان 10 تا 100 برابر نسبت به داروی آزاد افزایش داد.
ص: 34
عکس
هدف گیری غیر فعال با استفاده از شبکه مویرگی نشت پذیر تومور
هدف گیری غیر فعال با استفاده از محیط بافت تومور، هدف گیری آنزیمی و نوع دیگری از هدف گیری غیر فعال مبتنی بر ویژگی های محیط بافت توموری است. دارو به فرم غیر فعال به بیمار تزریق می شود و سپس در شرایط خاص و معینی به فرم فعال خود تبدیل می شود.
عکس
فوسفولیپاز A 2 یا SPLA 2 که در محل تومور به فراوانی یافت می شود، توانایی تبدیل ساختار شیمیایی پیش داروی غیر فعال به فرم فعال را دارد. این آنزیم پس از ورود لیپوزوم ها به محل تومور باعث تخریب لیپوزوم و رهایش دارو از آن نیز می شوند.
رشد و تکثیر بیش از اندازه سلول های سرطانی این نیاز را در آن ها ایحاد می کند، که علاوه بر روش های طبیعی کسب انرژی، که توانایی پاسخگویی به نیاز های متابولیک و کسب اکسیژن و انرژی آن ها را ندارد، از روش های دیگری مانند گلیکولیز استفاده کنند و این خود باعث ایجاد یک محیط اسیدی خفیف در محیط تومور می شود. دانشمندان با طراحی و ساخت نانو ذرات پلیمری حاوی دارو که در محیط اسیدی تغییر آرایش پیدا می کنند، از این خاصیت تومور ها استفاده می کنند. دو مشکلی در این روش وجود دارد.
با توجه به فاصله محیط اسیدی از تومور، دارو قبل از رسیدن به تومور رها شده و به بافت های اطراف تومور آسیب می زند.
ص: 35
با توجه به این که اسیدیته تومور چندان پایین تر از محیط طبیعی بدن نیست طراحی نانو ذره ای که در محیط طبیعی بدن دارو را آزاد نکرده و در محیط تومور آزاد کند بسیار سخت و مشکل خواهد بود.
با توجه به فعالیت بسیار زیاد، در محیط تومور دما تا اندازه ای از محیط طبیعی بدن بالاتر است، بنا بر این می توان با طراحی نانو ذرات دارویی حساس به دما از این خاصیت به بهترین نحو استفاده نمود.
هدف گیری فعال با اتصال مولکول های هدف گیرنده به سامانه های دارو رسانی این امکان را فراهم می کند که بتوان دارو را به صورت کاملا اختصاصی به بافت توموری، درون سلول های سرطانی، اندامک های درون سلولی و یا مولکول های اختصاصی در سلول های سرطانی منتقل کرد. این روش حامل های دارویی را به سمت کربوهیدرات های سطحی، گیرنده ها و آنتیژن های اختصاصی بافت هدف هدایت می کند و به خصوص در درمان تومور های اولیه که مورد توجه است.
مثالی از هدف گیری فعال، سیستم کربوهیدرات لکتین است. کربوهیدرات های سطح سلولی، بر هم کنش های سلول های توموری با سلول های سالم بدن و نیز با ماتریکس خارج سلولی، را تحت تاثیر قرار می دهند. این بر هم کنش ها به واسطه پروتئین هایی به نام لکتین صورت می گیرد، که دارای قابلیت اتصال به کربوهیدرات ها هستند. برخی از لکتین ها قادرند الگوی کربوهیدراتی متفاوت سلول های سرطانی را به عنوان الگویی بیگانه شناسایی کنند و از این طریق سبب بروز پاسخ های ایمنی ذاتی و اکتسابی شوند. تحقیقات نشان داده اند که لکتین نقش مهمی در بقای سلول های توموری، اتصالشان به اندوتلیوم و به ماتریکس خارج سلولی و نیز رگ زایی توموری ایفا می کند.
ص: 36
بیان بالای آنتی ژن ها و گیرنده ها در سلول های سرطانی، روشی برای ورود سامانه های دارویی از طریق آندوسیتوز است. داروی متصل به حامل های پلیمری از طریق بر هم کنش های گیرنده لیگاند وارد سلول می شود. جدا شدن دارو از پلیمر ممکن است، در فضای خارج سلولی، در سطح سلول و از همه مهم تر در لیزوزوم و به وسیله آنزیم های لیزوزومی صورت گیرد.
آنتی بادی های مونوکلونال اولین و کار آمد ترین گروه مولکول های هدف گیرنده هستند، که قابلیت اتصال به آنتی ژن های اختصاصی تومور را دارند. توسعه آنتی بادی های ضد سرطان در گرو شناسایی آنتی ژن های مناسب است. یک آنتی ژن مناسب، در سطح همه سلول های سرطانی بیان می شود، اما در سطح سلول های سالم وجود ندارد. برای درمان لنفومای B در سال 1997 مورد تایید FDA سازمان جهانی غذا و دارو قرار گرفت. تحقیقات نانو تکنولوژی پزشکی در سال های اخیر بر اتصال این آنتی بادی ها به سطح نانو سامانه های دارویی متمرکز شده تا عوامل شیمی درمانی با کمک آنتی بادی ها، به طور اختصاصی به سلول های سرطانی هدایت شوند. به عنوان مثال Rituximab و trustuzumab به نانو ذرات پلی لاکتیک متصل شده اند. این هدف گذاری ورود نانو ذرات به درون سلول را به میزان 6 برابر افزایش می دهد.
گروه جدیدی از مولکول های هدف گیرنده آپتامر ها هستند. آپتامر ها الیگونو کلوئید های RNA یا DNA هستند، که در نتیجه بر هم کنش های درون مولکولی، شکل فضایی خاصی به خود می گیرند، که به آن ها توانایی اتصال به لیگاند ها را می بخشد. آپتامر ها می توانند به گونه ای تهیه شوند که همانند آنتی بادی ها به طور اختصاصی و با تمایل بالا به آنتی ژن های هدف متصل شوند.
مغز انسان حساس ترین و پیچیده ترین عضو در بدن است، که توسط سدی بسیار کار آمد به نام سد خونی مغزی (Blood Brain Barrier, BBB) محافظت می شود. این
ص: 37
سد به خوبی قابلیت دفاع از سلول های مغزی را در برابر محتویات خون و ترکیبات سمی موجود در آن دارد. اما همین سد ورود دارو ها به مغز را نیز محدود می نماید. برای دسترسی دارو ها به بافت مغز می توان از تزریقات داخل نخاعی استفاده کرد که البته محدود به نواحی خاصی از مغز است، و روشی تهاجمی محسوب می شود. روش های غیر تهاجمی دسترسی به مغز بهترین راه دارو رسانی به آن هستند. با توجه به سطح تماس زیاد خون با مغز (حدود 20 متر مربع) انتظار می رود، دارو ها از این راه قابلیت جذب داشته باشند. در این میان نانو دارو ها برای انتقال دارو هایی که نفوذ کمی به سلول های مغزی دارند استفاده می شوند. با توجه به اندازه ی کوچک این ذرات، آن ها آزادانه در عروق خونی حرکت می کنند و به بافت مغزی وارد می شوند.
سد خونی مغزی در پوشش اندوتلیوم (endothelium) عروق مغزی و در تماس نزدیک با سلول های پریسایت (pericyte)، آستروسیت، (actrocyte)، نورون ها و سلول های گلیال قرار دارد.
عکس
ساختار سد خونی مغزی
اتصالات محکم (tight junctions) که سلول های پوششی را به هم متصل نموده و انتشار غیر فعال (passive diffusion) به مغز را محدود به ترکیبات ریز چربی دوست کرده است.
یک سیستم پیچیده از ناقل های پروتئینی که باعث ورود انتخابی ذرات محلول آب دوست و درشت مولکول های می شود.
سدی متابولیسمی با قابلیت تغییر مولکول ها و سم زدایی از مغز.
ص: 38
همان طور که در قسمت قبل بیان شد، سد خونی مغزی به درصد محدودی از مواد اجازه ی عبور می دهد. این ترکیبات برای عبور از سلول های مغزی از روش های مختلفی استفاده می کنند که در شکل زیر به طور شماتیک به آن ها اشاره شده است.
عکس
انواع روش های عبور مواد از سد خونی مغزی
به طور کلی راه های دارو رسانی به مغز را می توان به دو دسته ی تهاجمی (invasive) و غیر تهاجمی (noninvasive) تقسیم بندی کرد.
1- راه های تهاجمی
2- تخریب سد خونی مغزی
3- تخریب اسمتیک و باز کردن اتصالات محکم بین سلولی
4- راه های غیر تهاجمی
باز کردن اتصالات محکم با کمک فشار اسمزی می تواند علاوه بر ورود دارو ها، موجب ورود سموم و سایر مواد ناخواسته به مغز گردد. به همین علت تحقیقات بیش تر به سمت روش های غیر تهاجمی پیش رفته است. به طور کلی، با افزایش خاصیت چربی دوستی مولکول های دارویی کوچک، امکان انتقال آن ها به داخل مغز افزایش می یابد. پیش دارو ها نیز غالبا با همین ویژگی تولید می شوند. البته افزایش چربی دوستی همه ی دارو ها موثر و امکان پذیر نیست، زیرا گاه با این تغییرات دارو ها اثر درمانی خود را از دست می دهند، یا فعالیت پروتئین های بیرون کننده بر آن ها افزایش می یابد. با افزایش چربی دوستی، متابولیسم و میزان پراکندگی دارو در بدن نیز افزایش می یابد که این امر خود موجب افزایش دوز داروی مصرفی و در نتیجه
ص: 39
افزایش عوارض جانبی می شود. به علاوه همه ی پیش دارو ها در مغز توانایی شکستن ندارند. در چنین مواردی می توان از نانو ذرات برای دارو رسانی استفاده نمود. ویژگی های نانو ذرات که موجب انتخاب آن ها برای دارو رسانی به مغز می شود، به طور خلاصه در جدول زیر بیان شده است. همان طور که قبلا اشاره شد، مولکول های بزرگ مانند پپتید ها، پروتئین ها یا ژن ها، توانایی عبور از سد خونی مغزی را ندارند. به علاوه، این ترکیبات پایداری کمی در محیط زیستی داشته، سریعا متابولیزه شده و در داخل مغز انتشار نمی یابند. در نتیجه برای مشاهده ی اثر درمانی این مولکول ها نیز نیازمند حرکت به سمت نانو ذرات هستیم.
عکس
ویژگی های ایده آل نانو ذرات برای دارو رسانی به مغز
این حامل های کلوئیدی از لیپید های زیست سازگار یا زیست تخریب پذیر ساخته شده اند، که در دمای بدن جامد بوده و بین 100 تا 1000 نانو متر هستند. لیپید ها شامل تری گلیسیرید های خالص شده یا مخلوط گلیسیرید ها و موم ها می باشند. یکی از مشکلات استفاده از این نوع نانو ذرات، امکان پاک شدن سریع آن ها از جریان خون توسط سیستم رتیکولو اندوتلیال (reticuloendothelial system) و ماکروفاژ ها است. برای غلبه بر این مشکل می توان از راه های زیر استفاده نمود. اگر اندازه ی نانو ذرات لیپیدی جامد حدود 120 تا 200 نانو متر باشد، عمدتا قابلیت فرار از سیستم های پاک کننده را دارند. هم چنین با اتصال ترکیبات آب دوست مانند پلیمر پلی اتیلن گلیکول (PEG) و یا اتصال آنتی بادی ها بر روی این ساختار ها می توان علاوه بر محافظت از نانو ذرات در مقابل سیستم های پاک کننده ی خونی، آن ها را برای هدف درمانی اختصاصی به سلول های مغزی آماده نمود.
ص: 40
عکس
روش های مختلف سنتز نانو ذرات لیپیدی جامد
با توجه به روش های ساخت، نانو ذرات لیپیدی جامد اشکال مختلفی مانند مدل دارو در مرکز، دارو در پوشش و محلول جامد که دارو و لیپید به صورت یک دست و پراکنده در نانو ذره قرار می گیرند، خواهند داشت.
عکس
انواع اشکال قرار گیری دارو در داخل نانو ذرات لیپیدی جامد
عکس
دارو های استفاده شده در تحقیقات برای دارو رسانی به مغز با کمک نانو ذرات لیپیدی جامد
این نانو ذرات در مقایسه با سایر نانو ذرات کلوئیدی در مواجهه با مایعات بدن پایداری بیش تری دارند. به علاوه پلیمر آن ها می تواند با تغییراتی، خاصیت آزاد سازی
ص: 41
کنترل شده نیز داشته باشد. نانو ذرات می توانند از پلیمر های آماده یا از پلیمریزه کردن مونومر ها تشکیل شوند و نانو کپسول یا نانو سفر ایجاد نمایند. یک نمونه موفق نانو ذرات استفاده شده در فاز درون تن برای دارو رسانی به مغز پلیمر سریع تخریب شونده ی پلیبوتیل سیانو آکریلات است. بر سطح این نانو ذرات می توان تغییراتی ایجاد کرد و با اتصال لیگاند یا پلیمر پلی اتیلن گلیکول موجب بهبود دارو رسانی به سلول ها و هدفمند سازی آن شد.
روش های متعددی برای تهیه ی نانو ذرات وجود دارد که در ادامه به طور خلاصه به آن ها اشاره خواهد شد.
این روش یکی از سریع ترین و رایج ترین روش های تولید نانو ذرات پلیمری است. برای این کار مونومر به فاز پیوسته افزوده شده و با سرعت ثابتی به هم زده می شود. پلیمریزه کردن می تواند با استفاده از رادیکال های آزاد یا تشکیل یون آغاز گردد. ابتدا مونومر با آغاز کننده (initiator) واکنش می دهد. انرژی شروع واکنش نیز می تواند از نور فرا بنفش، یون های هیدروکسیل یا تابش با انرژی زیاد تامین شود. سپس این سیستم مونومر آغازگر با سایر مونومر ها واکنش داده و تشکیل زنجیره پیش می رود. در پایان هم از راه سانترفیوژ، مونومر های واکنش نداده را جدا می کنند. این پلیمر ها میسل و قطره هایی ایجاد می کنند که از حدود 100 تا 107 مولکول پلیمری تشکیل شده اند. پلیمر های ایجاد شده توسط این فرآیند، قابلیت بارگیری دارو را چه بر سطح و چه در درون خود دارند.
برای این کار مونومر ها باید در سطح مشترک بین دو فاز غیر قابل امتزاج (یک فاز آلی و یک فاز آبی که در حال هموژن شدن یا به هم خوردن شدید هستند) قرار گیرند. اولین عیب این روش استفاده از نیرو های برشی شدید است.
ص: 42
این روش برای ساخت ذرات کوچک تر از 1 میکرو متر و بزرگ تر از آن مورد استفاده قرار می گیرد. در این روش پلیمر از پیش ساخته و دارو در یک حلال آلی قابل تبخیر اما غیر قابل امتزاج با آب حل می شوند. سپس این فاز آلی به فاز مایی در حال چرخیدن افزوده می گردد.
فاز آلی با کمک حرارت یا کاهش فشار خارج شده و نانو ذراتی که شامل داروی پخش شده در ماتریکس پلیمری هستند، رسوب می کنند. سپس ذرات با کمک فیلتر اسیون یا سانتریفیوژ خالص سازی می شوند.
در این فرآیند پلیمر و لیپید در حلال آلی قابل تبخیر حل شده و سپس محلول حاصل به فاز آبی که در حال چرخش با سرعت متوسط است، افزوده می شود. در نهایت، نانو کپسول هایی با مرکزی روغنی و پوششی پلیمری به دست می آیند. با کاهش فشار می توان حلال آلی را نیز خارج نمود.
نانو ذرات می توانند با دناتوره کردن درشت مولکول های طبیعی مثل آلبومین و ژلاتین در یک امولسیون روغنی به دست آیند. برای این کار درشت مولکول در یک فاز آلی توسط هموژنایز کردن محصور می گردد و سپس به آرامی به فاز مایی افزوده می شود. در نهایت ذرات با استفاده از آلدهید، تخریب از طریق گرما یا سرد کردن زیر نقطه تشکیل ژل، به شکل جامد در می آیند. بسته به سرعت چرخش، قدرت هموژنایزر و قدرت برش آن اندازه ذرات متفاوت خواهد بود.
ص: 43
عکس
انواع دارو ها و پلیمر های به کار رفته برای دارو رسانی به مغز توسط نانو ذرات پلیمری و نتایج آن ها
روش های مختلفی که مواد می توانند از طریق آن از سد خونی مغزی عبور کرده و به سلول های مغز برسند، در شکل زیر توضیح داده شده است. اما در این میان به نظر می رسد دارو رسانی نانو دارو ها از روش های زیر باشد.
این انتقال با ایجاد بر هم کنش الکترو استاتیک بین ذره با بار مثبت و غشا های پلاسمایی با بار منفی آغاز می شود. این مسیر مختص مغز نیست و در کبد، کلیه و یا ریه هم وجود دارد. در یک تحقیق با استفاده از پلیمر پلی لاکتاید که به پلیمر PEG اتصال یافته بود، نانو ذرات تهیه شدند و نتایج، انتقال نانو ذرات ایجادی با کمک جذب را نشان داد.
برای این نوع انتقال، باید بر روی نانو ذره لیگاند خاصی قرار داده شود تا با اتصال به یک گیرنده ی خاص امکان ورود به سلول های مغزی را داشته باشد.
با توجه به خاصیت لیپیدی نانو ذرات لیپیدی جامد، احتمال عبور آن ها از طریق انتشار غیر فعال وجود دارد. در چند تحقیق میزان دارو در سلول های مغزی نیز اندازه گیری شد، که نشانگر افزایش ورود دارو به سلول در هنگام حضور لیپید در سطح نانو ذره در مقایسه با حالتی که لیپید حضور نداشت، بود.
ص: 44
در تعدادی از تحقیقات که بر روی پایداری نانو ذرات ایجاد شده در محیط های مختلف مانند محیط اسیدی، سرم انسانی و آب صورت پذیرفته است، نانو ذرات پایداری مناسبی داشته اند. مثلا نانو ذرات در محیط اسیدی تا چندین ماه بدون رسوب باقی می مانند یا سوسپانسیون آن ها در سرم انسانی تا 8 روز پایدار است. در نتیجه این ساختار ها توانایی ایجاد فرمولاسیون دارویی چه به صورت محلول و چه به صورت پودر لیوفیلیزه را دارن، برای دارو رسانی به مغز باید بر سد خونی مغزی غلبه نمود. فناوری نانو ذرات می تواند روشی ارزشمند برای انتقال دارو ها از این سد باشد زیرا نانو ذرات اندازه ای کوچک در حدود 200 نانو متر دارند و قابل پخش شدن در محیط مایی هستند. بسته به روش ساخت می توان دارو را در داخل نانو ذره یا در سطح آن قرار داد. به علاوه نانو ذرات پایداری کافی برای ایجاد فرمولاسیون های دارویی را دارند. در نتیجه مبحث دارو رسانی به مغز از راه نانو ذرات می تواند یکی از شاخه های قابل پیشرفت برای درمان بیماری ها با کمک فناوری نانو باشد.
به منظور بهبود انتقال دارو ها از طریق پوست فناوری های متنوع شیمیایی و فیزیکی ابداع شده اند. یک نمونه از این فناوری ها به کارگیری نانو ذرات در دارو رسانی است. برای بهینه سازی دارو رسانی می بایست ابتدا با فیزیولوژی پوست آشنا شد و روش هایی را که متناسب با سلول های این ساختار گسترده بر بدن است، استفاده نمود. با توجه به اندازه بسیار کوچک راه های ورود ترکیبات به پوست (کم تر از 10 نانو متر)، برای تهیه فرمولاسیون های نانو ذرات باید از ترکیباتی استفاده شود که بتوانند به ورود مواد به لایه های عمیق تر پوست کمک کنند. ترکیباتی مانند سورفاکتانت ها در فرمولاسیون نانو ذرات به عنوان عاملی برای بهینه سازی جذب مواد از خلال پوست شناخته شده اند. به همین دلیل است که در ساختمان بیش تر نانو ذراتی که قابلیت مصرف موضعی یافته اند (مانند نانو ذرات لیپیدی و نانو ذرات پلیمری)، از سورفاکتانت ها استفاده شده است.
پوست انسان تمام سطح بدن را می پوشاند و باعث ایجاد تماس بین محیط اطراف و
ص: 45
بدن می شود. این سطح وسیع به راحتی قابل دسترسی است و در نتیجه به عنوان یک راه آسان و غیر تهاجمی برای دارو رسانی انتخاب می شود. دارو رسانی موضعی از سطح پوست نسبت به سایر راه ها مزایای زیادی دارد از جمله امکان استفاده از غلظت بالای دارو بر روی پوست، کاهش استفاده ی سیستمیک از دارو و به دنبال آن کاهش عوارض جانبی، امکان حضور طولانی مدت دارو بر سطح و کاهش دفعات مصرف به ویژه برای دارو هایی با نیمه عمر کوتاه، آسان و بدون درد بودن مصرف و افزایش همراهی بیمار. با وجود این مزایا پوست فقط توانسته است، کم تر از ده داروی موجود را به روش سیستمی انتقال دهد. زیرا پوست انسان برای اغلب دارو ها نفوذ ناپذیر است. برای رفع این مشکل راه کار های مختلفی استفاده می شود که در ادامه به آن ها اشاره می گردد.
پوست از سه لایه اصلی تشکیل شده است.
سد اصلی نفوذ دارو ها که باعث محافظت پوست انسان در برابر خروج رطوبت و ورود ترکیبات سمی و میکرو ارگانیسم ها نیز می شود، لایه شاخی (horny layer) پوست است، که ضخامتی حدود 5 الی 8 میکرو متر دارد. این لایه از کورنئوسیت ها (corneocytes) در داخل ماتریکسی از لیپید بین سلولی تشکیل شده است. این ساختار را به دیواری آجری (که آجر ها همان کورنئوسیت ها و سیمان آن لیپید ها هستند)، تشبیه می کنند. لایه شاخی میزان آب بسیار کم تری در مقایسه با لایه های زیرین پوست دارد. اگر چه کورنئوسیت ها 85 درصد ساختار لایه شاخی را شامل می شوند اما 15 درصد دیگر یعنی لیپید ها از اهمیت بیش تری برخور دارند و نقش سد را در برابر ورود مواد به ویژه ترکیبات آب دوست به پوست ایفا می نمایند.
ص: 46
عکس
ساختار پوست و لایه های آن
در زیر لایه شاخی، لایه اپیدرم (با ضخامت 50 الی 100 میکرو متر) قرار می گیرد. این لایه از سلول های کراتینوسیتی (keratinocytes) تشکیل شده است. سلول های این لایه هر چه به سطح پوست حرکت کنند ویژگی های سلول های لایه ی شاخی را به دست می آورند.
دارو های به کار برده شده روی پوست به دو منظور استفاده می شوند گاه هدف، درمان موضعی بیماری های پوستی است، که در این مورد باید دارو بر سطوح خارجی پوست نفوذ کند، تا به محل اثر خود برسد. در چنین حالتی جذب سیستمی نا چیز و یا صفر است.
در شرایط طبیعی سه راه برای جذب مواد از پوست وجود دارد.
1- از درون سلول ها (transcellular)
2- از بین سلول ها (intercellular) (paracellular)
3- از خلال ضمائم پوست (transappendageal)
راه عبور از خلال ضمائم شامل انتقال دارو از غدد عرقی (sweat glands) و یا فولیکول های مو و غدد سباسه است. به این راه ها مسیر های انحرافی یا میانبر (shunt) نیز می گویند، زیرا دیگر نیازی به عبور از مسیر های معمولی پوست نیست. البته مسیر های ضمائم پوست چندان اهمیتی ندارند، زیرا حدود 0/1 درصد کل سطح پوست
ص: 47
را شامل می شوند. در نتیجه، عبور اغلب ترکیبات از مسیر های سلولی انجام می پذیرد. راه عمده نفوذ، از طریق روش intercellular است. از این رو روش های بهبود دارو رسانی نیز بیش تر بر این روش انتقال متکی هستند.
عکس
راه های عبور ذرات از پوست
در طی سال های گذشته محققان راه کار های متعددی را برای بهبود عبور دارو ها از پوست ارائه نموده اند.
شامل استفاده از جریان ضعیف درون یک الکترود است که در تماس با پوست قرار دارد و موجب بهبود نفوذ دارو ها و کاهش مقاومت پوست می شود.
شامل ایمپالس های الکتریکی با ولتاژ بالا است، که در زمان کوتاهی بر پوست وارد شده و موجب ایجاد سوراخ های موقتی بر سطح پوست می گردد.
به معنای استفاده از انرژی فرا صوت با فرکانس پایین برای تخریب موقت لایه ی چربی در پوست و ایجاد سوراخ های مایی برای عبور بهتر دارو ها است.
شامل از دست دادن موقتی سختی پوست، تا زمانی که خود پوست به طور طبیعی دوباره بازیابی و ترمیم شود.
ص: 48
افزایش آب رسانی به پوست با استفاده از فرمولاسیون هایی مانند پماد ها که مانع از دست رفتن آب از سطح پوست می شوند، یک نمونه از روش های شیمیایی برای بهبود دارو رسانی به پوست است. نمونه ای دیگر استفاده از بهبود دهنده ها (enhancers) می باشد، که شامل ترکیباتی نظیر آزون ها، الکل ها و اسید های چرب هستند و با کمک به تغییر ساختار پروتئینی غشا و یا افزایش انحلال دارو در پوست، موجب افزایش دارو رسانی می گردند. مهم ترین عیب بهبود دهنده ها آن است، که اغلب آن ها موجب تحریک و ایجاد حساسیت در پوست و نیز آسیب به عملکرد طبیعی آن در طولانی مدت می شوند.
با کمک حامل های نانو می توان پایداری و بارگیری دارو را افزایش داد و امکان استفاده از دارو های آب دوست و آب گریز را فراهم کرد.
ویژگی های اصلی این ساختار ها پایداری فیزیکی، حفاظت داروی بارگیری شده از تخریب، هدف درمانی برای سلول های خاص و زیست تخریب پذیر بودن آن ها است. روش های ساخت این ذرات متفاوت است و شامل هموژنایز کردن داغ و سرد، میکرو امولسیون، تبخیر حلال، امولسیون دوگانه و چند روش کم تر رایج دیگر می باشد. با وجود آن که SLN ها توانایی بارگیری دارو را دارند، اما محدودیت هایی نیز برای ورود به بازار دارویی خواهند داشت که شامل موارد زیر هستند.
1- محدودیت بارگیری دارو با توجه به محدودیت انحلال دارو در لیپید جامد.
2- بیرون راندن دارو بر اثر تبدیل لیپید به فرم پایدار آن.
3- غلظت کم ذرات در پراکندگی های مایی (از 1 تا حداکثر 30 درصد).
برای غلبه بر این محدودیت ها از حامل های جدیدی به نام NLC استفاده شده است.
تفاوت این ساختار ها با SLN در آن است، که احتمال کریستاله شدن این ذرات
ص: 49
کم تر از SLN می باشد در نتیجه، یکی از معایب بزرگ ذکر شده برای SLN توسط NLC مرتفع گردیده است.
مفهوم NLC با کمک تبدیل لیپید به نانو ذره و مفهوم SLN با تبدیل شدن لیپید مایع موجود در امولسیون روغن در آب به لیپید جامد شکل می گیرد. در NLC از مخلوط لیپید مایع و جامد استفاده می شود. آزاد سازی دارو از ساختار های NLC توسط انتشار یا تخریب لیپید در بدن انجام می پذیرد.
1- ماتریکس همگن (homogeneous matrix)، که اغلب توسط روش هموژنایز سرد ایجاد می شود.
2- پوسته ی غنی از دارو (drug-enriched shell)، که توسط روش هموژنایز داغ ایجاد می گردد.
3- هسته ی غنی از دارو (drug-enriched core)، نیز هنگامی ایجاد می شود، که غلظت ماده ی مورد نظر (دارو) بالا و به نقطه ی اشباع نزدیک باشد. در این حالت در هنگام تبخیر حلال میزان محلولیت ماده کم شده و در مرکز ذره تجمع می یابد.
1- مدل کریستال ناقص (imperfect crystal model) این مدل هنگامی که لیپید های جامد با تعداد کمی از روغن های مایع همراه می شوند، به دست می آید.
2- مدل آمورف (amorphous model)
این مدل نیز هنگامی که از لیپید های خاص مانند ایزو پروپیل میریستات (isopropylmyristate) استفاده شود، حاصل می گردد، زیرا این نوع لیپید ها نمی توانند بعد از هموژنایز و خنک شدن مجددا به ساختار کریستالی تبدیل شوند.
3- مدل چند گانه (multiple model)
این مدل نیز هنگامی ایجاد می شود، که مخلوط لیپید های مایع و جامد به صورتی است، که میزان محلولیت لیپید جامد افزایش می یابد. از این ساختار برای بارگیری چند گانه دارو ها استفاده می شود.
ص: 50
عکس
انواع مدل های بارگیری دارو در NLC و SLN از منبع
در یک توضیح کلی، MNP یک نانو امولسیون چند فازی است. در یک سیستم MNP پنج ترکیب پایه وجود دارد. هنگامی که این ترکیبات با هم مخلوط شوند ماده ی فعال دارویی در یک یا چند قسمت می تواند قرار گیرد.
ذرات جامد
داخل میسل
در فاز روغنی حل شده در محیط مایی یا حلال
عکس
انواع محل های قرار گیری دارو در داخل میسل ها
این ساختار ها هم دارو های محلول در آب و هم دارو های کم محلول را بارگیری می کنند. بسته به ویژگی های فیزیک و شیمیایی دارو و دوز مورد نیاز، تا حدود 20 درصد بارگیری توسط این ساختار ها گزارش شده است. حلال رایج در تهیه ی MNP اتانول است، گر چه از حلال های دیگری نظیر پروپیلن گلیکول، پلی اتیلن گلیکول های
ص: 51
با وزن کم و متیل پیرولیدینون نیز استفاده می شود. فاز روغنی در حقیقت فاز داخلی امولسیون است، که بسته به نوع دارو می توان از این فاز نیز برای افزایش انحلال دارو استفاده نمود. فاز مایی نیز معمولا آب یا بافر با pH معین است. جدول زیر به برخی از دارو هایی که با کمک فرمولاسیون MNP تهیه شده اند، اشاره می کند. ترکیبی با نام تجاری Estrasorb که حاوی داروی استرادیول است. یک نمونه تجاری شده از میسل های حاوی دارو است، که برای هورمون درمانی از آن استفاده می شود. این فرمولاسیون موجب آزاد سازی تدریجی دارو در بدن شده و در مقایسه با فرمولاسیون هایی نظیر ژل و قرص خوراکی استرادیول نیمه عمر طولانی تری دارد.
عکس
برخی از دارو های بارگیری شده در ساختار میسل ها و فاز تحقیقاتی آن ها
کاربرد این دسته از نانو ذرات به اندازه ی نانو ذرات لیپیدی مانند SLN و NLC نیست. پلیمر های طبیعی مانند پروتئین ها و پلی ساکارید ها نیز چندان برای ساخت مورد توجه نیستند، زیرا برای خلوص آن ها مشکلاتی وجود دارد. به علاوه برای ساخت نانو ذرات پلیمری گاه از فرآیند هایی استفاده می شود، که باعث تخریب دارو می گردد. اغلب پلیمر های به کار رفته سنتزی هستند. با کمک این ساختار ها می توان دارو را به عنوان یک مخزن در داخل نانو ذرات پلیمری نگهداری کرد و از آن ها برای انتقال دارو استفاده نمود. یک نمونه ی استفاده ی پوستی از نانو ذرات پلیمری تولید کرم های ضد آفتاب با این فناوری است. اکتیل متوکسی سینامات (octyl methoxycinnamate, OMC) با کمک پلیمر هایی نظیر سلولزاستات فتالات و پلی کاپرولاکتون به صورت نانو ذرات در می آید و موجب افزایش میزان ماندگاری و اثر گذاری ضد آفتاب می گردد.
در بسیاری از تحقیقات نشان داده شده است، که ذراتی در حد 100 تا 200 نانو متر
ص: 52
قابلیت عبور از پوست را ندارند. با توجه به آن که اندازه ی منافذ پوست برای عبور بسیار کوچک تر است (در حدود 10 نانو متر) در نتیجه باید به فکر عوامل دیگری برای بهبود عبور نانو ذرات به داخل پوست باشیم. البته ذرات یاد شده توانایی جذب از راه ضمائم پوستی نظیر فولیکول های مو را دارند. یکی از این عوامل سورفاکتانت های استفاده شده در فرمولاسیون های نانو ذرات مثل میسل ها است. سورفاکتانت ها می توانند به عنوان بهبود دهنده عمل کرده و باعث افزایش نفوذ دارو ها به داخل پوست شوند. به علاوه روشی دیگر برای عبور ذرات از سد پوست، میزان آب موجود در فرمولاسیون ها است، که موجب ایجاد یک گرادیان آب از خلال لایه شاخی و ورود ذرات به لایه های بعدی پوست می گردد. موفقیت یک فرمولاسیون جدید بستگی به میزان انتقال دارو به بافت هدف مورد نظر به همراه عوارض کم و سهولت مصرف برای بیمار دارد. مصرف موضعی دارو ها دارای مزیت های زیادی نظیر کنترل آزاد سازی دارو، همکاری بیش تر بیمار و سطح جذب بالا است. البته انتقال پوستی دارو نیازمند توجهات خاص به طبیعت و عملکرد محل اثر می باشد. باید به خاطر داشت که عملکرد اصلی پوست محافظت در برابر ورود مواد بیگانه است. در نتیجه ورود نانو ذرات به پوست نیز مشکل خواهد بود. اما با بهینه سازی فرمولاسیون های نانو ذرات می توان باعث انتقال آن ها به پوست و دارو رسانی مناسب به بافت ها شد.
ص: 53
عکس
ص: 54
نانو ادوات پزشکی قادر هستند وظایف بسیار پیچیده ای را در داخل بافت های زیستی انجام دهند که از عهده ی ادوات معمول که در مقیاس های بزرگ تر ساخته شده اند، خارج است. به عنوان مثال، ادوات پزشکی کوچک تر از 50 نانو متر به راحتی می توانند وارد اکثر سلول ها شده و ادوات کوچک تر از 20 نانو متر می توانند از جداره ی رگ های خونی عبور کنند. در نتیجه نانو ادوات به راحتی می توانند با مولکول های مستقر بر روی سطح یا داخل سلول ها تعامل داشته باشند، به طوری که این تعامل منجر به تغییر رفتار و خواص این مولکول ها نگردد. اندازه نانو ادوات عموما کوچک تر از اندازه سلول های انسانی و اجزای درونی این سلول ها می باشد. به عنوان مثال نانو ادوات، امکان شناسایی و تصویر برداری از تومور های سرطانی بسیار کوچک را فراهم می کند، ادوات فعلی از این قدرت تشخیصی برخوردار نیستند. تاکنون قدم های موثری در این زمینه برداشته شده است و پیشبینی می شود در سال های آینده پیشرفت های چشم گیری در این بخش صورت گیرد.
عکس
وسایل پزشکی مبتنی بر فناوری نانو، جراحان را قادر می سازند، که کار هایی با دقت و ایمنی بالا تر انجام بدهند و پارامتر های فیزیولوژیکی و بیو مکانیکی را با صحت و دقت بیش تری کنترل کند و کار هایی انجام بدهند که قبلا امکان پذیر نبوده است. وسایل جراحی مانند چاقو، انبر، گیره و مته به نانو حسگر های می توانند مجهز شوند، که قابلیت آن ها را افزایش داده و اطلاعات لازم را برای جراح فراهم می کند. در این حالت
ص: 55
جراحان به طور مداوم اطلاعاتی را از دستگاه ها، نوع بافتی که باید برش زده شود و ویژگی های خاص بافت مانند جرم مخصوص، دما، فشار و پیام های الکتریکی دریافت می کنند که به چگونگی ادامه عمل جراحی کمک می کند.
عکس
فناوری نانو راه حل های جدید را جهت افزایش سرعت و صحت شناسایی ژن ها و مواد ژنتیکی، جهت کشف دارو ها و بهبود آن ها و تهیه فرآورده های تشخیصی بیماری ها ارائه نموده است. در فناوری های رایج از رنگ های فلورسنت جهت نشانه گذاری مولکول استفاده می شود و به تجهیزات گرانی مانند لیزر جهت نشان دادن واکنش های زیستی صورت گرفته و یک میکروسکوپ نوری جهت شناسایی محل اتصال، نیاز است. این رنگ ها همیشه حساسیت کافی جهت شناسایی ژن ها را ندارند و در مورد ژن هایی که از هم تفکیک نشده اند، باعث ایجاد پاسخ های غلط و غیر پایدار می شوند. فناوری نانو توانسته است چندین محصول جدید برای افزایش توانایی در نشان دار کردن و شناسایی ژن های نا مشخص به بازار عرضه کند.
عکس
ص: 56
1) www.irannano.org
2) www.nanotech-now.com
3) www.nanotechproject.org
4) www.forum.p 30world.com
5) www.erfanifar.blogsky.com
6) www.investingnews.com
7) www.edu.nano.ir
ص: 57